GLS 450 MATIC được trang bị gói nội thất EXCLUSIVE lịch lãm. Tay lái được bọc da Nappa, tích hợp 2 nút điều khiển cảm ứng trên tay lái (Touch Control Buttons), tính năng Ga tự động (Cruise Control) và Giới hạn tốc độ (Speed Limit). Xe được ốp gỗ Sồi Anthracite vân nổi màu xám nâu cực kỳ tinh xảo. Sự tinh tế còn được thể hiện qua chất liệu và thiết kế ốp hợp kim của các phím điều khiển trung tâm, cụm chỉnh đèn mới và đặc biệt là bề mặt của hệ thống âm thanh vòm Burmester® 13 loa.
Người lái có thể điều khiển MBUX thế hệ mới nhất thông qua 4 hình thức khác nhau, bao gồm màn hình cảm ứng, điều khiển bằng giọng nói, nút điều khiển cảm ứng trên tay lái hoặc bàn điều khiển touchpad thế hệ mới. Điều đặc biệt của MBUX là khả năng tự hoàn thiện, học tập thông qua trí tuệ nhân tạo. Trợ lý ảo của MBUX có thể trò chuyện với hành khách trên xe, ghi nhớ giọng nói và các tùy biến, khẩu lệnh của họ.